هموسیستینوری

هموسیستینوری (هموسیستینوریا) گروهی از ناهنجاری‌‌های‌ متابولیکی ارثی بوده که در اثر اختلال در متابولیسم آمینواسیدهای گوگرددار (متیونین و سیستئین) ایجاد می‌شوند. متیونین یکی از آمینواسیدهای ضروری برای بدن بوده و باید از طریق منابع غذایی در اختیار بدن قرار می‌گیرد. 

هموسیستئین از سایر اسیدآمینه‌ها ساخته شده و در بدن به سیستئین و متیونین تبدیل می‌شود. اختلال در مسیر باعث افزایش میزان هموسیستئین می‌شود. هیپرهموسیستئینمی (سطح بالای هموسیستئین) با حمله‌ی قلبی، سکته‌ی مغزی، تشکیل لخته‌ی خون و احتمالاً بروز بیماری آلزایمر در ارتباط است.

انواع هموسیستینوری

انواع مختلفی از هموسیستینوری وجود دارد که از طریق علائم، نشانه‌ها و علل ژنتیکی خاص خود از یکدیگر تمایز داده می‌شوند.

• هُموسیستینوری کلاسیک به‌دلیل نقص آنزیم سیستاتیونین بتا‌ـ‌سنتاز ایجادشده و دو زیرگروه اصلی دارد:

1. هُموسیستینوری پاسخ‌دهنده به پیریدوکسین (B6)
2. هُموسیستینوری مقاوم به پیریدوکسین (B6)

• پیریدوکسین کوفاکتور آنزیم سیستاتیونین بتا‌ـ‌سنتاز (CBS) بوده و در تبدیل هموسیستئین به سیستئین نقش دارد.
• یکی دیگر از واکنش‌های مسیر تبدیل هموسیستئین به متیونین، تبدیل 5 و10‌ـ‌متیلن‌تتراهیدروفولات به 5‌ـ‌متیل تتراهیدروفولات است. این واکنش توسط آنزیم متیلن‌تتراهیدروفولات ردوکتاز کاتالیز می‌شود. نقص در این آنزیم نیز باعث تجمع هموسیستئین و بروز هموسیستینوری به‌دلیل نقص متیلن‌تتراهیدروفولات ردوکتاز می‌شود. چنانچه در طی مسیر چند مرحله‌ای تبدیل هموسیسئین به متیونین اختلالی ایجاد شود، میزان هموسیستئین بالا رفته و موجب بروز مشکلاتی همچون ترومبوآمبولی و آترواسکلروز در دوران کودکی شده و در زنان باردار احتمال ابتلای جنین به نقایص لوله‌ی عصبی و سقط جنین را افزایش می‌دهد.
• هموسیستئینمی‌‌/ هموسیستینوری و کم‌خونی مگالوبلاستیک در اثر نقص در مسیر وابسته به متابولیسم ویتامین ‌B12 (کوبالامین، cb1) رخ می‌دهد. در این مسیر آنزیم متیونین سنتاز، هموسیستئین را به متیونین تبدیل می‌کند. متیونین سنتاز برای عملکرد صحیح خود نیاز به متیل کوبالامین (یک فرم از ویتامین B12) و آنزیم دیگری به‌نام متیونین سنتاز ردوکتاز دارد. در واقع متیونین سنتاز آنزیمی وابسته به ویتامین B12 است. نقص در متیونین سنتاز باعث بروز هموسیستینوری‌ـ‌کم‌خونی مگالوبلاستیک نوع cblG و نقص در متیونین سنتاز ردوکتاز باعث بروز هموسیستینوری‌ـ‌کم‌خونی مگالوبلاستیک نوع cblE می‌شود.
• یکی از واکنش های مسیر تبدیل هموسیستئین به متیونین، تبدیل ویتامین B12 ( کوبالامین) به متیل‌کوبالامین (MeCbl) و آدنوزیل‌کوبالامین (AdoCbl) است. نقص در پروتئین ناقل ویتامین B12 به میتوکندری یا سیتوپلاسم، تولید AdoCbl و MeCbl را مختل و باعث بروز هموسیستینوری یا بیماری متیل‌مالونیک اسیدمی به‌همراه هموسیستینوری، نوع cblD، می‌شود. کمبود هر کدام از این کوفاکتورها عملکرد آنزیم‌های متیل‌مالونیل کوآنزیم‌ـ‌آ موتاز و متیونین سنتاز را دچار اختلال می‌‌کند. در نتیجه تعداد خاصی از آمینواسیدها، لیپیدها و کلسترول تجزیه نشده و هموسیستئین نیز نمی‌تواند به متیونین تبدیل شود.
• نقص آنزیم بتائین‌ـ‌هموسیستئین متیل‌ترنسفراز نیز سبب افزایش غلظت هموسیستئین پلاسما شده که باعث ترومبوفیلی، افزایش خطر ترومبوز و به‌دنبال آن سکته‌ی مغزی و قلبی و نیز افزایش فشار خون در افراد می‌شود.

مسیر متابولیسم متیونین و سیستئین

علائم بالینی هموسیستینوری

علائم و نشانه‌های بیماری هموسیستینوری معمولاً در سال‌های اول زندگی و در موارد خفیف‌تر بیماری در اواخر کودکی یا جوانی بروز می‌کند. علائم و نشانه‌های شایع‌ترین نوع بیماری هموسیستینوری (هُموسیستینوری کلاسیک) عبارتند از:

• نزدیک‌بینی
• جابه‌جا شدن عدسی چشم
• افزایش خطر لخته‌شدن غیرطبیعی خون
• استخوان‌های ترد و مستعد شکسته‌شدن (پوکی استخوان)  
• ناهنجاری‌های اسکلتی
• تأخیر در رشد و نمو و بروز مشکلات رفتاری (در برخی افراد بیمار)

علائم هموسیستینوری 

علائم و نشانه‌های انواع نادرتر بیماری هموسیستینوری عبارتند از:

• ناتوانی‌ ذهنی
• اختلال در رشد و نمو و وزن‌گیری طبق نرخ مورد انتظار
• تشنج
• اختلال‌های حرکتی
• ناهنجاری خونی به‌نام آنمی مگالوبلاستیک که در اثر کاهش تعداد سلول‌های قرمز خون (آنمی) و بزرگ شدن اندازه‌ی گلبول‌های قرمز خون نسبت به حالت طبیعی (مگالوبلاستی) رخ می‌دهد.

شیوع هموسیستینوری

شایع‌ترین نوع بیماری هموسیستینوری یک نفر از هر 200 تا 335 هزار نفر را در سراسر جهان مبتلا می‌کند. این بیماری در بعضی از کشورها مانند ایرلند یک نفر از هر 65 هزار نفر، آلمان یک نفر از هر 17800 نفر، نروژ یک نفر از هر 6400 نفر و قطر یک نفر از هر 1800 نفر را درگیر می‌کند. از انواع نادرتر بیماری تاکنون موارد کمی گزارش شده است.

نام‌های دیگر هموسیستینوری

• cystathionine beta synthase deficiency
• homocysteinemia

Homocystinuria Due To Cystathionine Beta-Synthase Deficiency

• Homocystinuria With Or Without Response To Pyridoxine
• Cystathionine Beta-Synthase Deficiency
• Cbs Deficiency

Homocystinuria Due To Deficiency Of N(5,10)-Methylenetetrahydrofolate Reductase Activity

• Methylenetetrahydrofolate Reductase Deficiency
• Mthfr Deficiency

Homocystinuria-Megaloblastic Anemia, Cblg Complementation Type; Hmag

• Homocystinuria-Megaloblastic Anemia Due To Defect In Cobalamin
• Metabolism, Cblg Complementation Type
• Methylcobalamin Deficiency, Cblg Type
• Methionine Synthase Deficiency

Homocystinuria-Megaloblastic Anemia, Cble Complementation Type; Hmae

• Homocystinuria-Megaloblastic Anemia Due To Defect In Cobalamin
• Metabolism, Cble Complementation Type
• Vitamin B12-Responsive Homocystinuria, Cble Type
• Methylcobalamin Deficiency, Cble Type

Methylmalonic Aciduria And Homocystinuria, Cblc Type; Mahcc

• Methylmalonic Acidemia And Homocystinuria, Cblc Type
• Methylmalonic Aciduria And Homocystinuria, Vitamin B12-Responsive
• Vitamin B12 Metabolic Defect With Combined Deficiency Of
• Methylmalonyl-Coa Mutase And
• Homocysteine:Methyltetrahydrofolate Methyltransferase